《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案(草案征求意見(jiàn)稿)》(下稱(chēng)“修正案草案”)發(fā)布，以鼓勵創(chuàng )新為核心的審評審批改革措施進(jìn)入立法步伐。

草案引入藥品上市許可持有人(MAH)這一核心制度，改革和優(yōu)化臨床試驗和上市許可管理，取消GMP、GSP認證改為動(dòng)態(tài)檢查，建立職業(yè)化檢查員制度，強化上市許可持有人全生命周期法律責任，落實(shí)責任到人的監管理念，建立處罰到人的法律責任追究機制，引入了資格罰、禁業(yè)罰、刑事責任等法律責任條款。

在此基礎之上，草案仍有條款需要完善或明確。

第一，關(guān)于藥品上市許可與進(jìn)口藥品注冊的關(guān)系，進(jìn)口藥品注冊證持有者與境外MAH的關(guān)系如何?境外生產(chǎn)企業(yè)或場(chǎng)地的監管怎樣進(jìn)行?進(jìn)口藥品MAH如何在標簽和說(shuō)明書(shū)中標注?

第二，原料藥改為關(guān)聯(lián)審評后，其監管方式有何變化?原料藥和輔料是否建立前置性自愿DMF制度?是否進(jìn)行延伸檢查?原輔料檢查結果對上市許可有無(wú)影響?

第三，臨床試驗倫理審查提前至臨床試驗申請前，但倫理委員會(huì )的法律責任尚缺乏法律規定。草案修改主要針對《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》(下稱(chēng)《創(chuàng )新意見(jiàn)》)和當前審評審批改革的緊迫任務(wù)，并非全面修訂。草案又是突破性的，發(fā)布后，藥品上市許可持有人制度將在全國推行，藥品監管理念和監管機制進(jìn)入深刻變革期，我國醫藥行業(yè)和產(chǎn)業(yè)迎來(lái)重大發(fā)展機遇。(沈陽(yáng)藥科大學(xué)國際食品藥品政策與法律研究中心主任、教授 楊?lèi)?/span>)

草案內容重點(diǎn)摘：1.明晰責任主體是持證人，對全生命周期管理負責;2.行政透明化、程序化和事權分級;3.建立GXPs體系，GLP強制，其他規范，高效的動(dòng)態(tài)檢查將成常態(tài)，進(jìn)一步強化企業(yè)質(zhì)量管理體系;4.注冊分類(lèi)與國際接軌;5.臨床試驗全面等同ICH;6.生產(chǎn)持證人制度;7.實(shí)施DMF和關(guān)聯(lián)審評;8.推橙皮書(shū)、專(zhuān)利鏈接、數據保護;9.CFDA有權參與市場(chǎng)價(jià)值評估;10.文件內容制定專(zhuān)業(yè)水平高。(華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院藥品政策與管理研究中心、《醫學(xué)與社會(huì )》編輯部主任 陳昊)

六面觀(guān)“藥”

1.《中華人民共和國藥品管理法》不同于行業(yè)其他屬于部門(mén)的法規，此法的實(shí)施涉及所有有關(guān)部門(mén)行業(yè)，由CFDA先發(fā)布該法的修正案(草案征求意見(jiàn)稿)廣泛征求意見(jiàn)，以保證《藥品管理法》的權威與完整性非常必要。

2.此征求意見(jiàn)稿在《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》后公示，既有頂層設計權威性的支持，又在一定意義上是對此一文件的鞏固和完善。

3.修正案草案將原三十一條修改為：“生產(chǎn)藥品，須經(jīng)國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)批準，并發(fā)給藥品批準文號;但是，生產(chǎn)沒(méi)有實(shí)施批準文號管理的中藥材和中藥飲片除外。實(shí)施批準文號管理的中藥材、中藥飲片品種目錄由國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)會(huì )同國務(wù)院中醫藥管理部門(mén)制定。”眾所周知，中藥材屬于農副產(chǎn)品的確無(wú)法制定批準文號，而沒(méi)有批準文號管理的中藥飲片(這可能是指用于生產(chǎn)中成藥的原料)要與能進(jìn)入醫院且不占藥占比的中藥飲片有一定的界定，否則難以區分管理，可能造成混亂。

4.修正案草案第三十一條指出：“生產(chǎn)藥品所需的原料藥、輔料，由國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)審批藥品時(shí)一并審批。”而《創(chuàng )新意見(jiàn)》提及，“(十二)實(shí)行藥品與藥用原輔料和包裝材料關(guān)聯(lián)審批。原料藥、藥用輔料和包裝材料在審批藥品注冊申請時(shí)一并審評審批，不再發(fā)放原料藥批準文號，經(jīng)關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥、藥用輔料和包裝材料及其質(zhì)量標準在指定平臺公示，供相關(guān)企業(yè)選擇。”。修正案里沒(méi)有此說(shuō)法，建議對“不再發(fā)放原料藥批準文號”有一個(gè)準確的詮釋或指定范疇。藥法修正案中沒(méi)有提及對包裝材料的關(guān)聯(lián)審批，建議明確。而對于原料藥、藥用輔料和包裝材料，如何在審批藥品注冊申請時(shí)一并審評審批，也需要明確。

5.實(shí)施MAH是一項新的嘗試，是與國際接軌、有利于我國醫藥行業(yè)發(fā)展的大好事。MAH的實(shí)施有可能會(huì )使得一些企業(yè)整體搬遷、兼并重組發(fā)生、集團公司調配整合、研發(fā)機構與所屬企業(yè)整合等情況發(fā)生，由此引發(fā)我國醫藥工業(yè)出現質(zhì)的變化。鑒于此，草案明確了藥品上市許可持有人的責、權、利是非常正確的。上市許可制要把質(zhì)量管理體系覆蓋全市場(chǎng)放在第一條，絕對不能說(shuō)質(zhì)量管理體系和安全體系只在廠(chǎng)門(mén)里;上市許可制的情況下，企業(yè)要建立全生命周期的質(zhì)量管理體系，由此，避免同質(zhì)化競爭的再次發(fā)生;避免因價(jià)格競爭而導致藥品質(zhì)量良莠不齊的現象再生;杜絕生產(chǎn)過(guò)程中偷工減料的事件發(fā)生。另一方面，對境外的MAH如何管理，行業(yè)需要更多指引。

6.GMP、GSP將作為事中、事后管理的措施，轉為持續合規狀態(tài)，加強飛檢力度，實(shí)行動(dòng)態(tài)管理，強化企業(yè)的質(zhì)量體系，使制藥企業(yè)與經(jīng)營(yíng)企業(yè)始終處于高度規范狀態(tài)，有利于行業(yè)的健康發(fā)展。(國藥控股高級顧問(wèn) 干榮富)

靜待配套政策花開(kāi)，并能周期性修訂  此次的《藥品管理法》只是局部修改，對法律篇章結構調整、藥品定義和分類(lèi)、藥品全鏈條和全生命周期管理、監管措施細化等暫未涉及。企業(yè)普遍對于取消藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范認證、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范認證制度許可事項(第十條、第十六條)如何落地高度關(guān)注?？梢哉f(shuō)是即高興又仿徨。行業(yè)監管政策頻出，配套政策后續還會(huì )不斷出臺，如果配套細則較粗的話(huà)，各方人士可能會(huì )有多種解讀，容易讓相關(guān)企業(yè)無(wú)所適從。望行政部門(mén)充分論證，成型出臺，并能繼續做周期性修訂。(百家匯精準醫療投資控股集團常務(wù)副總裁 田家倫)

藥品研制中的倫理管理達到新高度  草案中增加了研制新藥必須首先經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì )審查同意之后， 才能進(jìn)行臨床試驗的規定，這說(shuō)明我國在藥品管理中對醫學(xué)倫理學(xué)的認識達到了新的高度，給予應有的重視。實(shí)施這個(gè)制度，有利于核查藥品研制之中臨床試驗方案是否合乎道德，確保受試者的安全、健康，使其合法權益受到保護，進(jìn)而通過(guò)總結實(shí)踐經(jīng)驗，完善我國藥品研制中的倫理管理。(江西省食品藥品監督管理局副巡視員 黃富強)

MAH大步走   上市許可持有人制度的實(shí)施，將引發(fā)中國醫藥產(chǎn)業(yè)從政策法規到組織架構、管理方式的巨大變革，也是這次藥法修訂的最大亮點(diǎn)。(中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì )執行會(huì )長(cháng) 潘廣成)

草案總結了藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)經(jīng)驗，全面落實(shí)這一制度。一是明確國家實(shí)行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人對藥品安全、有效和質(zhì)量可控承擔法律責任。二是在“藥品管理”中增加藥品上市許可持有人的相關(guān)內容，明確取得藥品批準文號的申請人為藥品上市許可持有人，藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)藥品，也可以委托他人生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)。藥品上市許可持有人對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、不良反應報告等承擔全部法律責任，境外藥品上市許可持有人還應當指定代理人共同承擔法律責任;藥品上市許可持有人為藥品再評價(jià)的責任主體。三是在相關(guān)法律義務(wù)和法律責任條款中相應增加藥品上市許可持有人。實(shí)施MAH是大勢，我國的藥品管理制度逐步與國際接軌，通過(guò)鼓勵創(chuàng )新將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，圍繞研發(fā)到上市，全程可追溯。特別是在信息化新時(shí)代，對于大數據的監管，也是改革一大亮點(diǎn)。此一機制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨立，上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由上市許可持有人對公眾負責，有利于生產(chǎn)廠(chǎng)自身水平的提高，利于整個(gè)行業(yè)水平的提高。(國藥控股 黃麗君)

細讀修正案草案，字里行間不禁為主管部門(mén)依法辦事的態(tài)度和為改革提速的效率點(diǎn)贊!

本次修正案最大的亮點(diǎn)是藥品上市許可持有人制度寫(xiě)入藥品監管這一根本大法。我們知道，MAH試點(diǎn)實(shí)施是國務(wù)院辦公廳于2016年6月發(fā)布的，原計劃是試點(diǎn)至2018年底，現在才一年多光景，很快寫(xiě)入藥法，可見(jiàn)前期試點(diǎn)效果非常顯著(zhù)，目標清晰。其他內容(比如臨床備案、關(guān)聯(lián)審評、藥品檢查員制度等)，無(wú)一不是近兩年的改革舉措，這些內容均納入《藥品管理法》，表明改革舉措的一致性且強化了延續性?？梢灶A見(jiàn)，未來(lái)中國的藥品質(zhì)量和新藥研發(fā)水平將得到飛躍，改革成果終將惠及每一位患者。(深圳市藥欣生物華力康科技有限公司 陳順 畢立軍)

擼起袖子加油創(chuàng )新  10月23日，CFDA一日推出兩大重磅法規，如同冰凌消融，大河滔滔、百舸爭流的研發(fā)創(chuàng )新局面真的到來(lái)了!此刻思緒萬(wàn)千，逝去的時(shí)光扼腕痛惜，而來(lái)者猶可追，擼起袖子加油干吧!  本輪草案亮點(diǎn)在于：

一、與國際規則接軌，全面實(shí)施上市許可人制度。MAH有利于產(chǎn)業(yè)資源合理調配，杜絕重復建設，促進(jìn)行業(yè)更合理分工，促進(jìn)創(chuàng )新發(fā)展，是國際上多年實(shí)施的良政，也是業(yè)內有識之士多年呼吁的結果，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的試點(diǎn)，行業(yè)更充分認識到它的合理性和必要性;同時(shí)，引入與《橙皮書(shū)》相對應的藥品上市目錄集;引入一系列ICH成員廣泛接受的藥品分類(lèi)規則和國際通用的技術(shù)指導原則;對申報資料采用通用技術(shù)文檔(CTD)管理;引入國際普編接受的概念或做法：如有條件批準/治療尚無(wú)有效治療手段疾病的藥物/藥物延展試驗/上市后承諾/變更管理和年度報告制度/專(zhuān)利鏈接制度及補償制度/數據保護措施等等。

二、明確了企業(yè)責任主體。MAH可以不用自建工廠(chǎng)而可以委托生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)，這樣可以輕資產(chǎn)運作，將有限的資金投入創(chuàng )新領(lǐng)域。當然，MAH需對臨床前、臨床、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、不良反應報告等承擔法律責任，并須建立質(zhì)量體系、購買(mǎi)保險及證明賠償能力、承擔賠償義務(wù)等。

三、落實(shí)行政審批制度改革。如臨床機構由認證改備案、臨床試驗審批簡(jiǎn)化路徑，由明示許可改默示許可，取消GMP、GSP，原、輔料改關(guān)聯(lián)審評等。

四、藥品注冊明確了臨床需求導向。限制注射劑間沒(méi)有臨床價(jià)值的改劑型等。

五、加強監督和處罰。國家建立職業(yè)化的藥品檢查員制度，加強現場(chǎng)檢查和全生命周期的監督檢查。

這是一整套組合拳，將大大促進(jìn)和保護創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)者的研發(fā)熱情。當然，還有一些問(wèn)題須解決：

首先，相關(guān)法規還需盡快出臺，相應的各類(lèi)操作指南等配套措施等的修改須跟上和落實(shí)。包括藥品具體分類(lèi)要求及其申報資料要求、原料藥、藥用輔料和包裝材料信息登記的程序和要求、專(zhuān)利鏈接的相關(guān)制度、接受境外試驗數據管理規定、藥品試驗數據保護相關(guān)規定和要求、對創(chuàng )新藥、罕見(jiàn)病治療藥品、兒童專(zhuān)用藥、創(chuàng )新治療用生物制品以及挑戰專(zhuān)利成功的申請人提交的自行取得且未披露的試驗數據和其他數據，實(shí)行數據保護，數據保護的具體管理要求、非處方藥技術(shù)審評的指導原則以及已上市處方藥轉化為非處方藥的程序和技術(shù)要求、藥品注冊特殊審批程序的時(shí)限要求。這些內容另行制定還需時(shí)日，期待盡快。

其次，藥品、器械MAH的落地還需政策配套。

再次，有些改革可以更徹底。例如關(guān)聯(lián)審評做為DMF的過(guò)渡政策，不如DMF系統和完善和及時(shí)，缺乏完整數據庫動(dòng)態(tài)管理和變更管理的一整套信息處理系統，在不再批準原料藥以后，現有的原料批文更加稀缺，在近期會(huì )加重壟斷勢頭，亟待解決。

還有，為鼓勵創(chuàng )新，相關(guān)部委聯(lián)動(dòng)配合措施需出臺，如創(chuàng )新藥的醫保支持、通過(guò)一致性評價(jià)產(chǎn)品的價(jià)格保護等。

另外，藥物警戒系統的研究和建立在本輪改革中未能體現和加強，事實(shí)上，臨床上仍存在大量藥物濫用、錯用現象，藥源性疾病、利益驅動(dòng)下的不合理用藥現象仍嚴重存在，需要國家層面、社會(huì )慈善機構、科研機構從上市后臨床及致病機理方面，以及應用的安全性、有效性方面再評價(jià)，這個(gè)系統仍未形成。例如有些成藥處方中含有較大量重金屬、烏頭堿、馬兜鈴酸等明確毒性成份的仍大量應用，化藥中也存在需要從多方面開(kāi)展廣泛研究和警示的品種，需客觀(guān)公正地提供臨床更加安全有效的藥物。最后，一些限速環(huán)節如“遺傳辦”審評制度改革建議配套推進(jìn)。(南京濟群醫藥科技股份有限公司董事長(cháng)、中國藥科大學(xué)產(chǎn)業(yè)教授 李戰)

制藥企業(yè)開(kāi)啟“后藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范時(shí)代”   草案將前一時(shí)期在業(yè)內形成共識的改革舉措寫(xiě)入法律，體現了最高監管層的務(wù)實(shí)和效率，現僅就刪除GMP認證行政許可事項談幾點(diǎn)建議?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規范》(GMP)從局部試行到全面試行，從試行到兩版正式推動(dòng)，前后經(jīng)過(guò)近三十年時(shí)間。毋庸置疑，GMP對推動(dòng)中國藥企產(chǎn)品質(zhì)量升級換代起到了不可替代的作用，但執行中我們也看到一些問(wèn)題，在此不贅述。當下，藥法中刪除GMP認證行政許可事項并不意味著(zhù)制藥企業(yè)不要遵守GMP標準，而是依然要遵守。中國制藥產(chǎn)業(yè)將從藥法修正案生效后進(jìn)入后GMP時(shí)代。后GMP時(shí)代藥企如何管理全生命周期的藥品質(zhì)量，對制藥企業(yè)和監管部門(mén)都是嚴峻的考驗。建議在新修訂的《藥品管理法》中概要闡述后GMP時(shí)代具體如何監管的問(wèn)題，指導制藥企業(yè)完成平穩過(guò)渡。同時(shí)，盡快完成藥品全生命周期管理辦法的制定工作，讓所有制藥企業(yè)和監管層共同遵守。制藥企業(yè)方面，必須盡快完成后GMP時(shí)代質(zhì)量管理的規劃，適應藥品全生命周期管理和藥品上市許可持有人制度實(shí)施的新現實(shí)。(時(shí)代方略首席咨詢(xún)顧問(wèn) 杜臣)